一般社団法人
日本細胞生物学会Japan Society for Cell Biology

新着細胞生物学用語集(膜受容体)

Heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF)
【Heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF) 】
目加田 英輔
大阪大学微生物病研究所細胞機能分野
HB-EGFはEGFファミリーに属するヘパリン結合性の増殖因子である。この増殖因子は他のEGFファミリーと同様に、はじめ膜型蛋白質(proHB-EGF)として合成される。ProHB-EGFは細胞接着を介した細胞間情報伝達(ジャクスタクライン)に機能する一方、ジフテリア毒素受容体としても機能する。ProHB-EGFは細胞表面において種々の刺激に伴って酵素的切断を受け(エクトドメイン・シェディング)、その分泌型(sHB-EGF)が細胞外に放出される。sHB-EGFはEGF受容体(EGFR/ErbB1)あるいはErbB4に結合し、細胞増殖・運動など種々のシグナルを伝達する。シェディングに伴ってsHB-EGFとともに生成されるC末断片(HB-EGF-CTF)も細胞内へ移行して種々の遺伝子発現に関与する。HB-EGFノックアウトマウスなど種々の変異マウスの解析から、HB-EGFは心臓の発生や機能維持など様々な生理的過程、あるいは発癌などの様々な病理的過程で重要な働きをしていることが明らかとなっている。

参考文献
UCSD-Nature Molecule Pages doi: 10.1038/mp.a002932.01, 2008
蛋白質核酸酵素 54, 1722-1727, 2009

エクトドメイン・シェディング
【Ectodomain shedding 】
目加田 英輔
大阪大学微生物病研究所細胞機能分野
細胞増殖因子やサイトカイン、またこれらに対する受容体、あるいは細胞接着因子や細胞外マトリックスなど様々な細胞間情報伝達を担う分子群のある種のものは、細胞外からの刺激に伴って酵素的な切断を受け、細胞外に放出されることが古くから知られている。このプロセスはエクトドメイン・シェディングと呼ばれ、膜蛋白質を細胞膜にアンカーされた状態から細胞外に遊離させることで、分子の存在状態を劇的に変化させる。EGFファミリーの増殖因子をはじめとするある種の増殖因子やサイトカインは、はじめ膜結合型の前駆体蛋白として合成された後、シェディングによって細胞外に分泌される。エクトドメインシェディングは、特に膜結合型として合成される増殖因子やサイトカインにおいて情報の発信を制御する重要な機構のひとつである。種々のHB-EGF変異マウスの解析から、マウス生体内においてHB-EGFが正常にその機能を発揮するために、エクトドメインシェディングが非常に重要なステップであることが明らかになっている。
参考文献
蛋白質核酸酵素 54, 1722-1727, 2009

EGFRトランスアクチベーション
【EGFR transactivation 】
目加田 英輔
大阪大学微生物病研究所細胞機能分野
リゾフォスファチジン酸やエンドセリン、アンジオテンシンIIなどによるG蛋白共役型受容体(GPCR)の活性化に伴って、EGFRが活性化される現象をEGFRトランスアクチベーションと呼ぶ。この過程でHB-EGFのシェディングが中心的な役割を果たしていることが近年明らかになってきている。GPCRリガンドによるGPCRの活性化がRas-ERK経路を活性化し、このことがHB-EGFのシェディングを誘導し、分泌されたHB-EGFがEGFRを活性化し、さらにその下流でRas-ERK経路が活性化する。このことがさらなるHB-EGFのシェディングのみならずHB-EGF自身の発現をも誘導し、ここに細胞増殖あるいは移動促進などシグナルのポジティブ・フィードバックループが形成される。このようなEGFRトランスアクチベーション機構とこれによるポジティブループの形成が、心肥大や動脈硬化、高血圧、そして発癌など様々な病理にも深く関わっていることが近年わかってきている。
参考文献
蛋白質核酸酵素 54, 1722-1727, 2009

ジフテリア毒素受容体
【Diphtheria toxin receptor (DTR)】
目加田 英輔
大阪大学微生物病研究所細胞機能分野
ジフテリア毒素(DT)は毒素活性を担うAフラグメントと受容体結合を担うBフラグメントからなる毒素分子である。DTは細胞表面のジフテリア毒素受容体(DTR)への結合を介してエンドサイトーシスされ、エンドソームの酸性化に伴うDTの構造変化によってAフラグメントがエンドソームの脂質二重膜を通過して細胞質に放出される。フラグメントAはペプチド伸長因子EF-2をADPリボシル化することで蛋白合成を阻害し、細胞を死に至らしめる。DTRの本体はEGFファミリーの増殖因子HB-EGFの膜型前駆体(proHB-EGF)である。ヒトやサルなどの細胞はDT感受性なのに対し、マウスやラットの細胞はDT抵抗性である。これはDTRのDT結合部位(proHB-EGFのEGF様領域)のアミノ酸の違いによるDT結合性の相違による。DTのDTR (proHB-EGF)への結合特異性は非常に高く、DTは他のEGFファミリーやマウス型HB-EGFには全く結合しない。DTRはテトラスパニンCD9と細胞膜上で複合体を形成することでその細胞表面量が増加するが、その機構は未だ明らかではない。
参考文献
蛋白質核酸酵素 46, 506-511, 2001

EGFファミリー
【EGF family 】
目加田 英輔
大阪大学微生物病研究所細胞機能分野
EGFファミリーの増殖因子はEGFRに結合する。一方、EGFRにもErbB2, ErbB3, ErbB4のファミリー分子が存在する。Neuregulin (NRG)はEGFRには結合せずErbB3, ErbB4に結合する。各ErbBはお互いにホモあるいはヘテロダイマーを形成して機能する。故に、例えばHB-EGFの場合、HB-EGFはEGFRとErbB4に結合するのでEGFRとErbB4を含む全てのホモあるいはヘテロダイマーを活性化しうる。このようなリガンド-受容体の対応関係が、受容体下流のシグナルの多様性を現すひとつの理由と考えられる。狭義にEGFファミリーという場合はEGFRに結合する増殖因子を指すことが多いが、広義にはNRG等ErbBファミリーに結合する増殖因子も含める。EGFファミリーの特徴として、これらの分子が膜型前駆体蛋白質として合成された後にエクトドメイン・シェディングと呼ばれる酵素的切断を受けて分泌されることがあげられる。
参考文献
Cytokine Growth Factor Rev. 11: 335-344. 2000

膜結合型細胞増殖因子
【Membrane-anchored growth factors】
目加田 英輔
大阪大学微生物病研究所細胞機能分野
EGFファミリーを含むある種の増殖因子やサイトカインは膜結合型として合成される。EGFファミリー以外ではTNF (tumor necrosis factor)-a, c-kit ligand/stem cell factor, CSF (colony stimulationg factor)-1, IL (interleukin)-1, ephrin-B等が膜型として合成されることが知られている。これらの中には膜型でないと正常な機能を示さない因子もある。例えばc-kit ligandでは分泌型は合成できるが膜型を合成できない変異マウスは発生異常を呈することや、ephrin-Bの場合では分泌型に変異させるとその活性が失われること等が報告されている。反対に、ショウジョウバエのSpitz(ヒトTGF-aのホモログ)では膜型では不活性で分泌型が活性型であると考えられている。さらにTNF-aでは膜型と分泌型で異なる受容体に結合するという報告もあり、その作用様式は多様である。
参考文献
Cytokine Growth Factor Rev. 11: 335-344. 2000

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